В 15 лет Спиридонова примкнула к эсерам и подверглась аресту за участие в демонстрации, однако ее быстро отпустили. Несмотря на возможность наказания уже в 1905 году она стала эсеровской активисткой в боевой дружине, а известность на всю Россию ей принесло убийство губернатора Гавриила Луженовского в январе 1906 года.
Спиридонова была задержана и ожидала приговор больше двух недель, хотя дело было раскрыто, а сама она призналась. Мария боялась казни, точнее того, что не сможет встретить ее достойно и постоянно размышляла в камере на эту тему, но казнь была заменена на каторгу. По пути к месту отбывания наказания местные встретили ее как знаменитость: торжественно и с восхищением.
Спиридонова считалась «мученицей царского режима» и отбыв 12 лет заключения после Февральской Революции была освобождена личным распоряжением Керенского. В то время наступил рассвет ее политической и общественной деятельности. Однако через некоторое мнение взгляды эсеров и большевиков разошлись.
На V Всероссийском съезде Советов Марию Спиридонову обвиняют в измене. К слову, на этом съезде она стояла на столе, когда выступала со своей речью и заявляла, что как и при царизме, в ее руке будет тот же револьвер и та же бомба.
В июле 1918 года бомба взорвалась в резиденции немецкого посла, которая по замыслу эсеров должна была разорвать Брестский мир. В тот же день арестовали Спиридонову, но учитывая ее заслуги перед революцией быстро освободили, но вскоре снова задержали.
В феврале 1919 года трибунал постановил сроком на один год изолировать Марию Спиридонову от политической деятельности. Предполагалось, что все это время она будет лечиться в санатории, но вместо этого угодила в психиатрическую больницу, где объявила голодовку и почти умерла, но по ходатайству Клары Цеткин летом 1921 года была освобождена под надзор ЧК и поселилась в Подмосковье.
Спиридонова отошла от политики, но в 1923 года за попытку бегства из страны была сослана в Среднюю Азию, в 1930 году снова арестована и направлена в туберкулезную больницу в Бутырской тюрьме, а затем — в Уфу со сроком ссылке до 1937 года.
В конце жизни Мария Спиридонова превратилась в разрушенную женщину с признаками психического заболевания. В заключении она провела в общей сложности более 32 лет, но отбыть до конца свой последний 25-летний срок не успела. В сентябре 1941 года из-за угрозы в немецкой оккупации Спиридонову, как и других особо опасных заключенных, вывезли в Медведеский лес и ликвидировали. Свой последний приговор «расстрел» она так и не услышала из-за полной глухоты.
Самое интересное то, что в 1988 году Мария Спиридонова была частично реабилитирована, а в 1992 году реабилитирована полностью, в том числе и за убийство. Впрочем, как враги, так и друзья не считали Марию Спиридоновой виновной в убийстве, так как политический террор в то время был совершенно нормальным явлением.
